Фармакологические свойства

Фармакодинамика. ЦИКЛОПЛАТИН (карбоплатин) представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину. Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидротация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика. После однократного введения карбоплатина в виде внутривенной инфузии продолжительностью один час концентрация в плазме общей платины и свободной (подвергающейся ультрафильтрации) платины снижается в соответствии с двухфазной моделью кинетики первого порядка. Начальный период полураспада свободной платины составляет около 1-2 часов, а терминальный период полураспада равен 3-6 часам; общая платина характеризуется сходным начальным периодом полураспада, но терминальный период полураспада у нее более продолжительный (около 24 часов). При повторных введениях дозы в течение четырех дней подряд накопления платины в плазме не отмечается. Через 24 часа после введения дозы более 85% платины в плазме находится в связанном с белками состоянии.

Карбоплатин выводится преимущественно почками. Около 30% от введенной дозы выводится в неизменном виде. У пациентов с клиренсом креатинина, равным 60 мл/мин или более, приблизительно 65% и 70% от введенной дозы выводится соответственно в течение 12 и 24 часов после введения. Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцах, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Показания к применению

Рак яичников и семенной железы, Герминогенные опухоли у мужчин и женщин, , Рак мочевого пузыря, Рак шейки матки, Опухоли головы и шеи

Способ применения и дозы

ЦИКЛОПЛАТИН® (CYCLOPLATIN®) может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Пациентам с нормальной функцией почек препарат вводится в следующих дозовых режимах: 300-400 мг/м2 внутривенно капельно в течение 20-60 минут или в виде 24-часовой инфузии; 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 20-60 минут ежедневно в течение 5 дней. Введение циклоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мм3 крови и нейтрофилов не менее 1500 клеток/ мм3 крови. Введения жидкости до или после применения циклоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга и функции почек терапевтическая доза циклоплатина может коррегироваться следующим образом: для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т. е. количество тромбоцитов и нейтрофильных лейкоцитов меньше 50 000 и 500/ мм3 соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случае монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%. У пациентов с симптомами нарушения функции почек возрастает риск развития токсических эффектов, в связи, с чем дозу циклоплатина следует снизить: Следует также обращать внимание на число тромбоцитов: если при клубочковой фильтрации 30-60 мл/мин число тромбоцитов составляет более 200 000/мл, то общая доза карбоплатины - 40 мг, а при содержании тромбоцитов менее 100 000-200 000/мл - доза карбоплатина должна составлять 300 мг. При клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин препарат не следует назначать.

При наличии факторов риска (например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, терапия облучением, общее плохое состояние пациента и/или возраст более 65 лет) рекомендуется снижение на 20-25% дозы препарата. При назначении пациентам циклоплатина одновременно с нефротоксическими препаратами (цисплатин) или препаратами, обладающими миелотоксичностью и ототоксичностью, следует также решить вопрос о коррекции дозы препарата. Принципиально за функцией почек, картиной крови и тромбоцитов. Перед примененением раствор циклоплатина следует подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем механических включений и нарушения окраски. Разбавлять карбоплатин следует в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы до достижения концентрации 1-0,5 мг/мл непосредственно перед применением (не более чем через 24 часа после приготовления раствора).

Особенности применения

Введение циклоплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении циклоплатином обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата. Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка и потере активности препарата. Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль за форменными элементами периферической крови и показателями функции почек (наиболее чувствительный показатель - клиренс креатинина). Периодически проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проводивших терапию цисплатином и у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Так как циклоплатин может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты пациентам следует проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения. Женщинам и мужчинам во время лечения цисплатином следует использовать надежные способы контрацепции. При применении циклоплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. В случае попадания препарата в глаза необходимо немедленно промыть их большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть большим количеством воды место соприкосновения с препаратом. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу циклоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависимая. Максимально переносимая доза - 320-500 мг/м2 Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата. При этом, тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны почек: может наблюдаться легкое и временное повышение концентраций креатинина и мочевины в+ сыворотке крови. Острые поражения почек наблюдаются редко. Риск появления нефротоксичности на фоне приема циклоплатина (снижение клиренса креатинина) повышается при увеличении дозы циклоплатина, а также у пациентов, которые ранее проводили лечение цисплатином. Наличие гиперурекемии отмечается приблизительно в 20% случаев. Для предотвращения или лечения необходимо больным назначать препараты, препятствующие выпадению уратов, такие как алопуринол. Со стороны желудочно-кишечного тракта: в первые 6-12 часов после приема препарата существует вероятность появления тошноты и/или рвоты (от легкой до умеренной), продолжающейся до 24 часов или дольше. Риск рвотного эффекта может быть снижен при проведении профилактической терапии противорвотными средствами (ондасетрон, гранисетрон, трописетрон), при непрерывной в/в инфузии циклоплатина в течение 24 часов или дробного введения дозы в течение 5 дней подряд.

В ряде случаев могут наблюдаться и другие виды нежелательных воздействий на желудочно–кишечный тракт, такие как воспаление слизистой оболочки рта, диарея, запоры и абдоминальные боли. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: существует вероятность возникновения периферических нейропатий, в основном, в форме парестезий и снижения глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет при длительном или предшествующем лечении цисплатином. Возможно также появление симптомов нарушения функции ЦНС. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности. Со стороны системы слуха: ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и ухудшения слуха. Со стороны зрительной системы: существует вероятность временного ухудшения или полной потери зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет), а также другие нарушения зрительной функции. Улучшение и/или полное восстановление зрения, как праило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата. У пациентов с нарушенной функцией почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота.

Со стороны печени: может отмечаться легкое и, как правило, временное повышение концентраций АСТ, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. У пациентов, находившихся на лечении высокими дозами карбоплатина, с аутологической трансплантацией костного мозга, наблюдались значительные нарушения функции печени. Со стороны электролитного баланса: возможны гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и/или гипомагниемия. Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактические реакции. Эти реакции могут проявляться уже через несколько минут после введения циклоплатина. В редких случаях может наблюдаться эксфолиативный дерматит. Прочие побочные эффекты: изменения вкуса, алопеция, астения, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитикоуремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения и аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности. Применение карбоплатина в комбинации с аминогликозидами, а также с другими нефротоксичнескими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов. При применении карбоплатина в комбинации с вакцинами, содержащими живые вирусы, может наблюдаться репликация вируса вакцины, что может привести к снижению иммунного ответа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям; Выраженные нарушения функции почек (клиренс ниже 15 мл/мин); Тяжелая миелосупрессия; Обильные кровотечения; Беременность и период лактации.

Передозировка

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина, не существует. При передозировке следует ожидать более выраженные вышеперечисленные побочные эффекты. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа. Трансплантация костного мозга и трансфузии крови могут быть также эффективны в случае побочных эффектов при нарушениях со стороны крови.

Описание препарата не предназначено для назначения лечения без участия врача.