Фармакологические свойства

Противовирусный препарат. Синтетический аналог нуклеозидов. Активенinvitroв отношении различных РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Угнетает репликацию вирусов — возбудителей особо опасных геморрагических лихорадок как in vitro, так и in vivo. Он легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Рибавирин ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу, этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата, что сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Комбинированная терапия рибавирином и интерфероном альфа–2b у больных гепатитом С, имевшим рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа–2b, оказалась в 10 раз более эффективной, чем монотерапия интерфероном альфа–2b, ипримерно в 3 раза более эффективной у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа–2b. Механизм противовирусного действия рибавирина в комбинации с интерфероном альфа–2b, в частности в отношении вируса гепатита С, неизвестен.

Фармакокинетика. После приема внутрь рибавирин легко и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. При приеме разовой дозы время достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови составляет от 1 до 1,5 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45–65%, что по-видимому, связано с эффектом «первого прохождения через печень». Между дозой и показателем биодоступности (AUC) существует линейная зависимость. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина максимальной концентрации в плазме около 5 мкмоль/л в конце 1 недели приема в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л в конце 1недели приема в дозе 400 мг каждые 8 ч. Препарат распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах. Период полувыведения составляет 3,7 ч. После достижения максимальной концентрации в плазме быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. При курсовом применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Связывание с белками плазмы незначительно.

Метаболизм. Осуществляется путем обратимого фосфорилирования в активные метаболиты, которые расщепляются: амидный гидролиз и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита.

Выведение. Рибавирин выводится из организма медленно. После однократного приема внутрь в дозе 200 мг период полувыведения составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового применения период полувыведения составляет около 300 часов. Рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. С калом выводится не более 10%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме внутрь изменяется — максимальная концентрация (Сmax) и показатель биодоступности (AUC ) увеличиваются по сравнению с контролем (клиренс креатина более 90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется. Фармакокинетика рибавирина при введении однократной дозы не меняется у больных, страдающих печеночной недостаточностью, независимо от ее выраженности (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью). После приема внутрь однократной дозы препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров биодоступность рибавирина повышается (показатели Сmax и AUC увеличивались на 70%).

Показания к применению

В составе комбинированной терапии с интерфероном альфа–2b: рецидив хронического гепатита С у больных старше 18 лет, ранее получавших лечение интерфероном альфа с продолжительным эффектом (нормализации аланин трансферазы (АЛТ) к концу лечебного курса); Хронический гепатит С, подтвержденный гистологически, ранее не леченный, без признаков декомпенсации функции печени, с повышенной АЛТ, серопозитивностью к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности; Вирусные инфекции; Герпетический гингиностоматит, , опоясывающий герпес, грипп типа А и В, и ветряная оспа, гепатиты А и В.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи, по 0.8–1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером). У больных с вирусом генотипа 1–48 нед: Средняя рекомендуемая доза для пациентов с массой тела меньше 75 кг составляет 1000 мг/сутки (2 табл. утром и 3 табл. вечером), для пациентов с массой тела более 75 кг рекомендуемая доза составляет 1200 мг/сутки (3 табл. утром и 3 табл. вечером). Длительность курса комбинированной терапии рибавирином с интерфероном альфа, как правило, составляет 24 — 48 недель (для ранее не лечившихся пациентов — не менее 24 недель, а у пациентов с вирусом генотипа 1 — 48 недель.). При невосприимчивости к монотерапии интерфероном альфа, или с рецидивом заболевания длительность курса составляет не менее 6 месяцев.

Особенности применения

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии должны использовать эффективные меры контрацепции. В процессе лечения рибавирином максимальное снижение Нb в большинстве случаев отмечается после 4–8 недель от начала терапии. При снижении Hb ниже 11 г/дл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении Hb ниже 100 мг/мл дозу сократить до 50% от исходной. При сохранении непереносимости рибавирина после коррекции дозы, а также при падении Hb ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения. Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 недели приема и далее регулярно. В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек, в т.ч. клиренс креатинина. Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени). В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, бессонница, астенический синдром, депрессия. Со стороны сердечно-сосудистой: снижение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца. Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, гипербилирубинемия. Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, бронхоспазм, анафилаксия. Прочие: выпадение волос.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, содержащие ионы магния и алюминия а также симетикон снижают биодоступность (AUC уменьшается на 14%) При совместном применении с интерфероном альфа–2b или пегинтерфероном альфа–2b — синергизм действия, лекарственного взаимодействия не выявлено. Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к повышению концентрации РНК- ВИЧ — в плазме больных и потребовать изменения схемы лечения. Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома P450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатина — менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, тяжелая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени (), аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Передозировка

Не выявлена (одномоментное введение внутрь в дозе 10 г не выявило появление симптомов, связанных с передозировкой).