ИНТЕГРИЛИН (INTEGRILIN)

EPTIFIBATIDE

Форма выпуска, состав и упаковка

Фармакологическое действие

Антиагрегантный препарат. Блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Представляет собой синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Является ингибитором агрегации тромбоцитов, принадлежащим к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-миметиков. Подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов. Действие эптифибатида наступает сразу же после в/в струйного введения в дозе 180 мкг/кг.
Подавление агрегации тромбоцитов носит обратимый характер. Через 4 часа после прекращения инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50% от исходного уровня.
Эптифибатид не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин.
Всасывание
При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) C _max эптифибатида в плазме достигается быстро, затем концентрация немного снижается.
Распределение
Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%.
V _d - 185-260 мл/кг. C _ss достигается в течение 4-6 ч.
Метаболизм
В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.
Выведение
T _1/2 эптифибатида из плазмы составляет примерно 2.5 ч, клиренс - 55-58 мл/кг/ч. У здоровых людей доля почечного клиренса от общего клиренса составляет около 50%. Большая часть эптифибатида выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Показания

   – острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q);
   – для предотвращения тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование.

Режим дозирования

Интегрилин применяют в/в в виде струйного (болюсом) введения в сочетании с капельным (инфузионным) введением.
При остром коронарном синдроме сразу после установления диагноза препарат вводят в/в струйно (болюсом) в дозе 180 мкг/кг, затем начинают капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина менее 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл), которое продолжают до 72 ч (или до выписки из стационара, если она происходит раньше). При необходимости проведения ЧТКА по неотложным показаниям инфузию Интегрилина продолжают еще в течение 18-24 ч после вмешательства; максимальная общая продолжительность введения - 96 ч). Больным с массой тела, превышающей 121 кг, Интегрилин вводят в виде болюса не более 22.6 мг, в виде инфузии - не более 15 мг/ч (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 7.5 мг/ч (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл).
При проведении ЧТКА непосредственно перед началом манипуляции препарат вводят в/в в виде болюса в дозе 180 мкг/кг, затем начинают непрерывную инфузию в дозе 2 мкг/кг/мин (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл). Через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Инфузию продолжают в течение 18-24 ч или до выписки больного из стационара, если она происходит раньше, но не менее 12 ч. Больным с массой тела, превышающей 121 кг, Интегрилин вводят в виде болюса не более 22.6 мг, в виде инфузии - и не более 15 мг/ч (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 7.5 мг/ч (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл).
Дозу Интегрилина можно определить в зависимости от массы тела больного по следующей таблице:

Побочное действие

Со стороны системы свертывания крови: наиболее часто - малые кровотечения (в т.ч. спонтанная макрогематурия, рвота кровью) и другие кровотечения, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина более чем на 3 г/дл. Как правило, такие кровотечения наблюдаются при одновременном применении гепарина; возможны большие кровотечения (со снижением уровня гемоглобина более чем на 5 г/дл); крайне редко - внутричерепные кровоизлияния; отмечались случаи фатальных кровотечений.
Со стороны системы кроветворения: в исследовании ESPRIT частота случаев тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл или снижение их числа на 50% и более от исходного уровня) составила 1.2% по сравнению с 0.6% в группе плацебо. В других исследованиях частота развития тромбоцитопении была на уровне плацебо.
Частота серьезных побочных эффектов (артериальная гипотензия) при применении Интегрилина, не связанных с кровотечением, не отличается от таковой при применении плацебо.

Противопоказания

   – геморрагический диатез в анамнезе или выраженные патологические кровотечения в предыдущие 30 дней;
   – выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
   – большие хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 недель;
   – мозговой инсульт в течение предыдущих 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
   – одновременное или запланированное применение другого ингибитора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения;
   – зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью;
   – повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Интегрилина при беременности не проводилось.
Применение препарата при беременности рекомендуется только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли эптифибатид с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.
При назначении Интегрилина пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений. Наибольший риск геморрагических осложнений наблюдается у женщин, пациентов пожилого возраста, а также у больных с низкой массой тела.
Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо тщательно контролировать места возможного кровотечения (в т.ч. места ввода катетера, артериальной, венозной или иной пункции). Следует иметь в виду возможность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, а также забрюшинных кровотечений.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Интегрилина с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, пероральные антикоагулянты, декстран, аденозин, НПВС, а также сульфинпиразон, простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрель.
Не рекомендуется применение Интегрилина у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (например, при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ).
Если во время лечения Интегрилином возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, инфузию препарата следует немедленно прекратить. Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, инфузию препарата следует остановить заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы. В период применения Интегрилина необходимо ограничить проведение артериальных и венозных пункций, в/м инъекций, а также использование мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подлежащие компрессии (подключичная, яремная).
Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение как Интегрилина, так и гепарина.
При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (АЧТВ менее 45 сек или АВС менее 150 сек), что обычно происходит через 3-4 ч после прекращения введения гепарина. После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2-4 ч до выписки из стационара.
Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Если у больного отмечено снижение количества тромбоцитов ниже 100 000/мкл, то введение Интегрилина и гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Если у пациента в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение.
При введении Интегрилина возможно обратимое 5-кратное повышение времени кровотечения, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения введения препарата.
Не рекомендуется применение Интегрилина одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта. Применение гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к его использованию.
При повторном применении Интегрилина иммуногенных реакций или выработки антител к препарату не отмечалось.
Контроль лабораторных показателей
До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени (ПВ), АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем как минимум 1 раз/сут на всем протяжении терапии (или чаще в случае снижения показателей). При уменьшении числа тромбоцитов ниже 100 000/мкл следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить. При проведении ЧТКА необходимо также определение АВС.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Интегрилина у детей и подростков не изучена, поэтому не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте до 18 лет .

Передозировка

Информация о передозировке Интегрилина очень ограничена. Данных о серьезных нарушениях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении кумулятивной дозы, нет.
Симптомы: возможно кровотечение.
Лечение: поскольку эптифибатид характеризуется коротким T _1/2 и высоким клиренсом, действие препарата может быть быстро остановлено путем прекращения введения. Интегрилин может быть выведен из организма с помощью диализа, тем не менее, вероятность возникновения необходимости в его проведении небольшая.

Лекарственное взаимодействие

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. При клинических исследованиях не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.
Риск кровотечения не повышается при одновременном применении Интегрилина с варфарином, дипиридамолом или тканевым активатором плазминогена. Тем не менее, поскольку Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, его следует с осторожностью применять совместно с другими препаратами, влияющими на гемостаз.
При одновременном применении Интегрилина со стрептокиназой повышается риск кровотечения.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в темном месте при температуре от 2° до 8°С. Во время введения защиты раствора от света не требуется. Допускается хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 2 месяцев; при этом, на флаконах следует сделать отметку "уничтожить до ..." (с указанием даты окончания двухмесячного срока от момента помещения в условия комнатной температуры).
Срок годности - 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.