ЗИГРИС (XIGRIS)

DROTRECOGIN ALFA

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления инфузионного раствора стерильный, от белого до почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Рекомбинантный активированный протеин С. Оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза.
Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.
Механизм, благодаря которому препарат снижает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 ч или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F-1.2, IL-6, более быстрое повышение уровня эндогенного протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена.
Было установлено, что максимальное фармакологическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 ч инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.

Фармакокинетика

Дротрекогин альфа (активированный) и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых людей и у пациентов с тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.
Распределение и выведение
У пациентов с тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/час до 30 мкг/кг/час быстро создает С _ss , которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средняя С _ss , равная 45 нг/мл (от 35 нг/мл до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии.
Средний клиренс дротрекогина альфа (активированного) составляет 40 л/час (от 27 л/ч до 52 л/ч). У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа (активированного) в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии. Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых людей.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У взрослых пациентов с тяжелым сепсисом были выявлены минимальные различия в значении плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функции печени или почек, что не требует изменения дозы.
В терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов без сепсиса, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У пациентов без сепсиса, которым проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых людей – (28±9 л/ч) (n=190).
Оценка безопасности и эффективности применения Зигриса у детей с тяжелым сепсисом не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию препарата отсутствуют. По всей видимости, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч, не различаются у детей и взрослых с тяжелым сепсисом.

Показания

   – сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.

Режим дозирования

Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч.
После прерывания инфузии, введение Зигриса следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.
Правила приготовления и введения препарата
Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг - в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в полученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится.
Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Следует набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует по возможности избежать взбалтывания раствора. Затем следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.
В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе. Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немедленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Однако, эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора. Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора.
При использовании насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл.
При использовании шприцевого насоса для введения препарата раствор Зигриса обычно разводится до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл. В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч.
Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора.
Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто - кровотечение (3.5%), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания > =3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) встречались с частотой 2.4%.
У пациентов, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.

Противопоказания

   – продолжающееся внутреннее кровотечение;
   – недавно перенесенный (в течение 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт;
   – недавно перенесенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма;
   – травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений;
   – наличие эпидурального катетера;
   – внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;
   – выявленная повышенная чувствительность к дротрекогину альфа (активированному) или другим веществам, входящим в состав препарата.

Беременность и лактация

Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод и о его влиянии на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии строгих показаний.
Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с молоком матери. Однако в связи с вероятностью побочных реакций со стороны ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.

Особые указания

С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (>=15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 10 ⁶ /л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при протромбиновом времени-INR >3.0; после (в течение 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.
Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения препарата.
При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать использование других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза можно продолжить введение Зигриса.
Лечение Зигрисом должно быть прекращено за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.
У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.
Как и при применении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у пациентов, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител. Повторно Зигрис не назначался.
Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у детей в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

Передозировка

Симптомы: развитие или усиление кровотечения.
Лечение: немедленное прекращение инфузии препарата и установление тщательного контроля за имеющимися или возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Следует соблюдать осторожность при использовании Зигриса в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение низких доз гепарина с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Срок годности – 2 года.
Раствор Зигриса следует беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.