КАЛЕТРА (KALETRA)

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат.
Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens)-полимеразной связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.
Всасывание
При приеме препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут в течение 3-4 нед без каких-либо ограничений в пище величина C _max составляет 9.6±4.4 мкг/мл и достигается через 4 ч после приема.
Среднее значение C _ss в плазме крови перед приемом утренней дозы составило 5.5±4 мкг/мл. AUC лопинавира при 12-часовом интервале между приемами составила в среднем 82.8±44.5 мкг х ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром у человека не установлена.
Влияние пищи на абсорбцию препарата, принимаемого внутрь: однократный прием препарата Калетра в виде мягких капсул в дозе 400/100 мг с умеренно жирной пищей (500-682 ккал, 22.7-25.1% за счет жиров) приводит к среднему повышению значений AUC лопинавира на 48% и C _max лопинавира на 23%, по сравнению с данными при приеме препарата натощак. Пища, содержащая большое количество жиров (872 ккал, 55.8% за счет жиров), ведет к повышению значений AUC и C _max лопинавира: для мягких капсул на 96% и 43% соответственно, и для раствора для приема внутрь на 130% и 56% соответственно. Для повышения биодоступности и снижения вариабельности абсорбции препарат следует принимать во время еды.
Распределение
При равновесной концентрации в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислотным гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.
Метаболизм
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р ₄₅₀ гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. Концентрации лопинавира при многократном приеме препарата стабилизируются в течение 10-14 дней.
Выведение
После однократного приема дозы 400/100 мг ¹⁴ C-лопинавира/ритонавира, около 10.4±2.3% от принятой дозы ¹⁴ C-лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы ¹⁴ C-лопинавира обнаруживается в фекалиях. Неизмененный лопинавир составляет приблизительно 2.2% от принятой дозы в моче и 19.8% от принятой дозы фекалиях. После многократного приема менее 3% лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. T _1/2 лопинавира при 12 ч интервале составляет 5-6 ч и клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Данные по фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены. Фармакокинетика препарата Калетра изучалась у 53 детей в возрасте от 6 мес до 12 лет при приеме в дозе 300/75 мг/м ² 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м ² 2 раза/сут: при C _ss в крови значения AUC, C _max и C _min лопинавира составили 72.6±31.1 мкг х ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл соответственно после приема препарата Калетра в дозе 230/57.5 мг/м ² 2 раза/сут. Дозировка препарата 230/57.5 мг/м ² 2 раза/сут обеспечивала концентрации лопинавира в плазме крови, соответствующие таковым у взрослых больных при приеме в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Фармакокинетика препарата Калетра не изучалась у пациентов пожилого возраста.
По возрасту, по половому признаку и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых больных выявлено не было.
Фармакокинетика не изучалась у больных с почечной недостаточностью, но, в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не ожидается повышения его концентрации в плазме крови и уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности не изучалась. Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводится печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме крови (в настоящее время отсутствует опыт применения препарата у данной категории больных).
Лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками и не удаляются при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Показания

   – ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии).
Наибольший опыт применения препарата Калетра накоплен у пациентов, ранее не получавших другие антиретровирусные препараты. Выбор препарата Калетра при лечении пациентов инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых и подростков составляет 400/100 мг (3 капс. или 5 мл раствора для приема внутрь) 2 раза/сут во время еды. Раствор для приема внутрь может использоваться у пациентов, испытывающих трудности при глотании.
Рекомендуемая доза для детей старше 2 лет , поверхность тела которых составляет 1.3 м ² и более - 3 капс. 2 раза/сут во время еды. Раствор для приема внутрь детям старше 2 лет назначают в дозе 230/57.5 мг/м ² 2 раза/сут во время еды; максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут.
Доза 230/57.5 мг/м ² может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренц. В этом случае необходимо увеличить дозу до 300/75 мг/м ² . Дозирование следует осуществлять с помощью дозировочного шприца.

Побочное действие

Наиболее частым побочным эффектом при приеме препарата Калетра являлась диарея, наблюдавшаяся примерно у 14% больных и в основном умеренно выраженная.
Отмена препарата вследствие побочных эффектов отмечалась у 2.5% (леченные впервые) и у 8% (пациенты, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия) на протяжении 24 недель наблюдения.
Важно подчеркнуть, что при развитии панкреатита на фоне лечения препаратом Калетра отмечались случаи повышения концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Кроме того, изредка при приеме препарата Калетра отмечалось увеличение длительности интервала P-R на ЭКГ.
Побочные эффекты, наблюдаемые более чем у 2% взрослых : диарея (14%), тошнота (6%), рвота (2%), боли в животе (2.5%), астения (4%) и головная боль (3%).
Со стороны лабораторных показателей : гипергликемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, повышение общего холестерина и триглицеридов в плазме крови.
Побочные эффекты, наблюдаемые у 1-2% пациентов: кожная сыпь, бессонница.
Побочные эффекты, наблюдаемые менее чем у 1% пациентов:
Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфоаденопатия.
Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, гипотиреоидизм.
Со стороны обмена веществ: авитаминоз, дегидратация, нарушение толерантности к глюкозе, молочный ацидоз, ожирение, периферические отеки и снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: нарушения сна, возбуждение, амнезия, беспокойство, атаксия, нарушения ориентации, депрессия, головокружение, дискинезия, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, бессонница, снижение либидо, нервозность, невропатия, парестезии, периферические невриты, сонливость, нарушения процессов мышления, тремор.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения, средний отит, изменения вкуса, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия, тромбофлебит, васкулит.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, одышка, отек легких, синусит.
Со стороны органов пищеварения: диарея, анорексия, холецистит, запор, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, повышение аппетита, панкреатит, сиаладенит, стоматит и язвенный стоматит.
Со стороны кожных покровов: акне, алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, макуло-папулезная сыпь, изменения структуры ногтей, кожный зуд, доброкачественные новообразования кожи, изменения цвета кожи и избыточное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: нарушения эякуляции, гинекомастия, мужской гипогонадизм, нефролитиаз, нарушения мочеиспускания.
Прочие: боль в спине, в груди, загрудинная боль, озноб, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание.
У детей старше 2 лет побочные эффекты и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов. Сыпь была единственным побочным эффектом умеренной и интенсивной выраженности у детей, встречавшимся более чем у 2% при комбинированной терапии препаратом в течение 24 нед.
У 1% пациентов отмечались аллергические реакции, запор, сухость кожи, лихорадка, гепатомегалия, изменения вкуса и рвота.
Изменения лабораторных показателей, отмеченные более чем у 2% детей: гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, амилазы, повышение уровня общего холестерина, тромбоцитопения, нейтропения, гипонатриемия.

Противопоказания

   – тяжелая печеночная недостаточность;
   – одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, флекаинидом, пропафеноном, рифампицином и препаратами, содержащими зверобой;
   – повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Данные по использованию препарата Калетра у беременных женщин отсутствуют.
ВИЧ-инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

Особые указания

С особой осторожностью следует применять препарат Калетра при вирусном гепатите В и С, гемофилии А и В, дислипидемии (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
У больных гепатитом В или С увеличивается риск повышения активности печеночных трансаминаз в крови. Отмечены случаи повышенной кровоточивости (включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы) у больных с гемофилией типа А и В, лечение которых осуществляли ингибиторами протеазы, при этом некоторым больным назначали дополнительно фактор свертывания крови VIII. В более чем половине отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано.
Лечение препаратом может привести к повышению (иногда существенному) концентрации общего холестерина и триглицеридов, содержание которых следует определять до начала и во время терапии. Особую предосторожность необходимо соблюдать больным с высокими исходными значениями липидного обмена в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике.
Отмечены случаи развития панкреатита у больных, получавших препарат Калетра (в большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие препараты, которые могли способствовать развитию панкреатита). Больные с прогрессированием ВИЧ-инфекции могут иметь повышенный риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития панкреатита должна рассматриваться в случае наличия клинической симптоматики (тошнота, рвота, боли в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови). При обнаружении таких признаков и клинических проявлений лечение препаратом Калетра следует временно приостановить.
Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме (иногда сопровождалась кетоацидозом). Многие больные имели сопутствующие заболевания, ряд из которых требовал проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Комплексная антиретровирусная терапия, в т.ч. в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани и развитием метаболических нарушений (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия). Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жира, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения. Механизм такого воздействия и его отдаленные последствия (например, оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний), в настоящее время не установлены.
Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики). У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.
Имеются ограниченные данные в отношении паллиативной терапии у больных в случае отсутствия успеха при терапии препаратом Калетра. В настоящее время проводятся клинические исследования с целью выявления эффективности режимов паллиативной терапии (например ампренавир или саквинавир). В настоящее время имеются ограниченные данные по использованию препарата у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы.
Мягкие желатиновые капсулы содержат в качестве вспомогательного вещества желтый краситель (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Чаще подобные реакции отмечаются у людей с аллергическими реакциями на ацетилсалициловую кислоту.
Использование в педиатрии
Опыт в отношении эффективности и безопасности применения препарата Калетра у детей в возрасте до 2 лет ограничен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.
Лечение: промывание желудка, введение активированного угля, поддержание функции жизненно важных систем организма, наблюдение за клиническим состоянием пациента. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир и ритонавир in vitro ингибируют изофермент CYP3A фермента Р ₄₅₀ . Одновременное назначение препарата Калетра и препаратов, первично метаболизирующихся системой CYP3A, (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цисаприд, пимозид, амиодарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин) может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты.
Препарат Калетра in vitro также ингибирует CYP2D6, но в меньшей степени, чем CYP3A. Клиническое значение этого феномена не изучалось. До получения более детальной информации его не следует применять одновременно с препаратами, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид), и повышение содержания которых в плазме крови может привести к серьезным или угрожающим жизни побочным эффектам.
В концентрациях, использующихся в клинических условиях, не ингибирует CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.
Показано, что Калетра in vivo повышает биотрасформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются посредством ферментной системы цитохрома P ₄₅₀ , а также посредством глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Калетра.
Взаимодействие с антиретровирусными препаратами:
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
В клинических исследованиях не отмечено изменений в фармакокинетике лопинавира при назначении препарата Калетра в комбинации со ставудином и ламивудином.
Диданозин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетры (устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 ч после приема пищи).
Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не известна.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Не отмечено изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном введении здоровым добровольцам невирапина и препарата Калетра. Результаты исследования у ВИЧ-позитивных детей выявили снижение концентрации лопинавира при одновременном назначении с невирапином. Воздействие невирапина на ВИЧ-позитивных взрослых больных вероятно аналогично воздействию, оказываемому на ВИЧ-инфицированных детей (приводит к снижению концентрации лопинавира).
Ингибиторы протеазы
Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира. При одновременном приеме с препаратом в дозе 400/100 мг 2 раза/сут индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и саквинавира 800 мг 2 раза/сут отсутствуют изменения AUC и увеличивается минимальная концентрация индинавира и саквинавира по сравнению с традиционными схемами лечения. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза/сут AUC лопинавира увеличивалась на 33%, C _min на 64% по сравнению с приемом препарата в дозе 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза/сут. Оптимальные в отношении эффективности и безопасности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с препаратом Калетра еще не установлены.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови).
Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови).
Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.
Калетра повышает концентрации дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза). Сочетанное назначение этих препаратов не рекомендуется.
Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При одновременном приеме аторвастатина и препарата Калетра отмечалось увеличение C _max и AUC в среднем на 4.7 и 5.9 раз соответственно. При одновременном назначении должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и церивастатина. В случаях, когда показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин (их метаболизм не зависит от CYP3A4).
Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.
AUC силденафила после его однократного приема в дозе 100 мг на фоне регулярного назначения ритонавира в дозе 500 мг 2 раза/сут на 1000% больше, чем без ритонавира (одновременное применение препарата с силденафилом не рекомендуется и доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч).
Одновременный прием препарата Калетра может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния).
Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься (дозы более 200 мг/сут не рекомендуются).
Калетра умеренно увеличивает AUC кларитромицина. Больным с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.
Калетра снижает концентрацию метадона. Рекомендуется мониторирование концентрации метадона в плазме крови.
В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции при одновременном приеме эстрогеносодержащих контрацептивов и препарата Калетра.
При одновременном приеме рифабутина и препарата Калетра в течение 10 дней C _max и AUC рифабутина увеличивались в 3.5 и 5.7 раз соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит) - рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина).
Рифампицин снижает концентрацию лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности последнего.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) снижает концентрацию активных веществ препарата Калетра в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Возможно увеличение концентрации препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.
Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом Калетра и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Хранение препарата в холодильнике не требуется, если препарат будет использован в течение 42 суток (6 недель) после отпуска и температура хранения при этом не превысит 25°С. Рекомендуется написать на упаковке дату, когда препарат был извлечен из холодильника. Срок годности – 18 мес.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.