ВИРАМУН (VIRAMUNE)

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимые реакции ДНК-полимеразы, разрушая каталитический центр фермента.
Действие невирапина не является конкурентным по отношению к нуклеозидам и трифосфатам нуклеозидов. Препарат не блокирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу эукариотов (в т.ч. человеческую ДНК-полимеразу a, b, g или

Фармакокинетика

Взрослые
Всасывание
После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. Абсолютная биодоступность у 12 здоровых взрослых после однократного приема препарата составила 93±9% для таблеток 50 мг и 91±8% для суспензии для приема внутрь. После однократного приема препарата в дозе 200 мг C _max невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение C _max невирапина в плазме крови.
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.
Распределение
В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.
C _ss ^min достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль) (n=242).
Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым кажущийся V _d в равновесном состоянии составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Хорошо проникает через плацентарный барьер, определяется в грудном молоке. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.
Метаболизм и выведение
Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии микросомальных ферментов системы цитохрома P ₄₅₀ (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Полагают, что процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A системы цитохрома P ₄₅₀ , хотя и другие изоферменты могут играть второстепенную роль в метаболизме препарата.
Выводится почками главным образом в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов. Количество неизмененного невирапина в моче составляет менее 5%, следовательно, почечная экскреция играет незначительную роль в выведении препарата в неизмененном виде.
Было показано, что невирапин способен индуцировать микросомальные ферменты системы P ₄₅₀ . Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T _1/2 c 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 мг/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры Вирамуна у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, по-видимому, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 19-68 лет) или этнической принадлежности (негроидная, испанская, кавказская). V _d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.
Дети
При однократном приеме внутрь суспензии Вирамуна в дозах 7.5 мг, 30 мг или 120 мг/м ² площади поверхности тела установлено, что AUC и C _max у ВИЧ-1 инфицированных детей повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции средняя концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.
При многократном назначении ВИЧ-1 инфицированным детям (в возрасте от 2 месяцев до 15 лет) Вирамуна в форме суспензии или таблеток (240-400 мг/м ² /сут) в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином, или с зидовудином и диданозином, показано, что клиренс невирапина в пересчете на массу тела, достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T _1/2 после достижения C _ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).
При длительном применении среднее значение T _1/2 в терминальную фазу меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

Показания

   – лечение и профилактика инфекции, вызванной ВИЧ-1 (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).

Режим дозирования

Взрослым препарат назначают в дозе 200 мг (1 таблетка) 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дней (установлено, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).
Детям в возрасте от 2 мес до 8 лет препарат назначают в дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 8 лет и старше составляет 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.
Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.
Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное введение Вирамуна беременной женщине во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг массы тела.
Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода применения Вирамуна (200 мг/сут) появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.
Прием Вирамуна должен быть прерван у пациентов с умеренными или выраженными изменениями показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню. После этого Вирамун можно снова назначать по 200 мг/сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза /сут) следует проводить с большой осторожностью после более продолжительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении умеренных или выраженных изменений показателей функции печени прием Вирамуна следует окончательно прекратить.
У пациентов, не получавших Вирамун более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.
Рекомендуемый режим дозирования Вирамуна у пациентов с нарушениями функции печени, почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не разработан.

Побочное действие

Дерматологические реакции: кожная сыпь (наибольший риск развития в течение первых 6 недель).
Аллергические реакции: лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек и симптомы, свидетельствующие о поражении ЦНС. В некоторых случаях отмечались анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы: возможны повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и уровня общего билирубина, желтуха, гепатит, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения (чаще у детей).
Со стороны ЦНС: возможны повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.
Прочие: лихорадка, миалгия.

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к невирапину и другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Вирамуна при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.
Применение Вирамуна при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода.
При необходимости применения Вирамуна в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

Следует учитывать, что первые 8 недель лечения Вирамуном являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), выраженного гепатита или почечной недостаточности. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.
Прием Вирамуна следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией и артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функций других внутренних органов. В таких случаях Вирамун повторно не назначается.
Большая часть высыпаний, связанных с приемом Вирамуна, наблюдается в течение первых 6 недель после начала лечения, поэтому следует тщательно контролировать состояние кожных покровов в этот период времени.
Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости увеличения дозы до момента полного исчезновения дерматологических реакций в случае их появления в первые 14 дней лечения.
Пациенты должны быть информированы о том, что главным симптомом токсического действия препарата является появление сыпи, и поэтому при появлении каких-либо изменений кожных покровов, следует немедленно обратиться к лечащему врачу.
Назначение преднизолона (в дозе 40 мг/сут в течение первых 14 дней применения Вирамуна) приводит к уменьшению частоты возникновения сыпи, связанной с приемом Вирамуна, но одновременно может приводить к увеличению частоты возникновения сыпи в течение первых 6 недель лечения Вирамуном.
Нарушение начального режима дозирования препарата (по 200 мг/сут в течение вводного периода) повышает частоту развития серьезных кожных реакций.
Прием Вирамуна следует прекратить при появлении изменений показателей функции печени до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню. При повторном появлении этих изменений прием Вирамуна должен быть окончательно прекращен.
Повышенный уровень АЛТ, АСТ до начала антиретровирусной терапии увеличивает риск развития нежелательных эффектов со стороны печени при назначении Вирамуна.
Пациенты должны быть информированы о том, что нежелательные эффекты со стороны печени являются основным проявлением токсического действия Вирамуна, это требует тщательного наблюдения в течение первых 2-3 месяцев лечения. Врачи и пациенты должны быть готовы распознавать появление продромальных симптомов или симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, бесцветный кал, гепатомегалия или уплотнение печени. Пациенты должны знать, что в случае появления перечисленных симптомов необходимо обратиться к врачу.
Следует учитывать, что при применении Вирамуна в качестве монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов к препарату. Поэтому Вирамун необходимо назначать в комбинации, по крайней мере, с 2 антиретровирусными препаратами (предпочтительно такими, которые ранее больным не применялись).
На фоне лечения Вирамуном в комбинации с антиретровирусными средствами отмечались также случаи развития анемии, панкреатита, периферической невропатии, тромбоцитопении. Эти проявления являются общими для всех антиретровирусных средств, и их следует ожидать при назначении Вирамуна в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Причинная связь этих проявлений с приемом Вирамуна маловероятна.
У пациентов, получающих Вирамун, возможно прогрессирование заболеваний, включая оппортунистические инфекции, связанные с ВИЧ-1 инфекцией. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ-1 инфекцией.
Отдаленные эффекты Вирамуна в настоящее время неизвестны.
Прием Вирамуна не уменьшает риск заражения ВИЧ-1 других лиц.
Пациенты должны быть информированы о необходимости ежедневного приема Вирамуна. Пациент не должен изменять дозу без консультации с врачом. Если прием очередной дозы был пропущен, следует принять следующую дозу как можно скорее. Не допускается удвоение пропущенной дозы.
При одновременном применении Вирамуна и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.
В период применения препарата рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется назначать Вирамун в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. У пациентов с КК>=20 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Контроль лабораторных показателей
Рекомендуется проводить тщательный периодический контроль функции печени в течение первых 6 месяцев, особенно в первые 2-3 месяца лечения. Частота проведения контроля определяется индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, требуется более частый контроль.
Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, препарат должен быть немедленно отменен. В случае снижения этих значений до исходного уровня возможно повторное назначение Вирамуна, которое начинают с 14-дневного начального периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. Решение о повторном назначении принимается индивидуально в каждом случае. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени препарат должен быть отменен.
Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены Вирамуна.
Бессимптомное повышение активности печеночных ферментов наблюдается часто и не всегда является противопоказанием для применения Вирамуна.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось. Однако имеются сообщения о возникновении сонливости при использовании невирапина. При возникновении сонливости пациентам, принимающим Вирамун, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и машинным оборудованием.

Передозировка

Симптомы: имеются сообщения о случаях передозировки при применении невирапина в суточной дозе 800-1800 мг/сут с продолжительностью лечения до 15 дней. У пациентов при этом отмечался ангионевротический отек, узловатая эритема, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, образование инфильтратов в легких, сыпь, головокружение, рвота и потеря массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.
Лечение: отмена препарата. Антидот неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Показано, что Вирамун способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P ₄₅₀ CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном препаратов, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, может потребоваться коррекция их дозы.
Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном и аналогами нуклеозидов (зидовудин, диданозин, зальцитабин), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна с этими препаратами. При назначении Вирамуна с нелфинавиром и ставудином не обнаружено статистически значимых изменений AUC и C _max в плазме крови ставудина. При применении Вирамуна и ламивудина не выявлено изменений клиренса и объема распределения ламивудина, что позволяет предположить отсутствие влияния невирапина на клиренс ламивудина.
При одновременном применении Вирамуна и саквинавира отмечено уменьшение AUC саквинавира в среднем на 24%, при этом не наблюдалось статистически значимых изменений концентрации невирапина в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. Саквинавир не оказывает влияния на фармакокинетику Вирамуна.
При одновременном назначении Вирамуна и ритонавира не наблюдается существенных изменений концентраций ритонавира и невирапина в плазме крови, коррекции режима дозирования препаратов не требуется.
При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун и индинавир (800 мг каждые 8 ч), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 28% и отсутствие достоверных изменений невирапина в плазме крови. В настоящее время отсутствует окончательное клиническое заключение о возможности взаимодействия этих препаратов. При одновременном назначении с Вирамуном в дозе 200 мг 2 раза/сут следует применять индинавир в дозе 1 г каждые 8 ч; однако в настоящее время не имеется данных о возможных различиях в противовирусной активности при кратковременном или длительном применении Вирамуна в дозе 200 мг 2 раза/сут в комбинации с индинавиром в дозе 1 г каждые 8 ч, или в комбинации с индинавиром в дозе 800 мг каждые 8 ч.
Сообщения об изменении безопасности при одновременном применении Вирамуна с каким-либо из перечисленных выше ингибиторов протеазы отсутствуют.
При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается значительное снижение AUC и C _max кетоконазола. Также установлено, что кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28%. Поэтому не следует назначать кетоконазол и невирапин одновременно. При необходимости возможна замена кетоконазола другим противогрибковым препаратом с почечным путем выведения (например, флуконазолом).
Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола не изучалось.
При одновременном назначении Вирамуна в дозе 200 мг 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 мг 4 раза/сут (или 150 мг 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) наблюдаются незначительные изменения фармакокинетических параметров, что, как полагают, не имеет клинического значения. Вирамун и рифабутин можно назначать одновременно, при этом коррекция доз препаратов не требуется.
При одновременном применении Вирамуна и рифампицина невирапин не вызывал существенных изменений AUC и C _max в плазме крови рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное уменьшение AUC (на 58%), C _max (на 50%) и C _min (на 68%) невирапина. Однако в настоящее время имеется недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном назначении Вирамуна и рифампицина или рифабутина.
При одновременном назначении Вирамуна и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.
При одновременном применении Вирамуна с кларитромицином отмечены некоторые изменения фармакинетических параметров обоих препаратов, однако, полагают, что нет необходимости изменять их режим дозирования.
В фармакокинетическом исследовании C _min невирапина в плазме крови в равновесном состоянии была выше на 7% у пациентов, принимающих одновременно Вирамун и циметидин.
При применении комбинированных эстроген-прогестиновых пероральных контрацептивов существует риск снижения их эффективности под влиянием Вирамуна.
В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.
Следует отметить, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном, может быть снижена.
Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и Вирамун, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности таблеток - 3 года. Срок годности суспензии для приема внутрь - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.